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妊娠早期的免疫功能障碍包括母胎界面细胞毒性CD16+NK细胞和促炎性M1巨噬细胞的过度激活，这会干扰滋养细胞侵袭、螺旋动脉重塑和蜕膜化，从而可能导致流产。临床治疗中使用糖皮质激素(GC)等免疫抑制剂来调节免疫微环境，但缺乏安全有效的组织特异性药物输送系统，尤其是免疫细胞特异性载体，限制了其广泛的临床应用。
2024年8月13日，武汉大学尹太郎、深圳中山妇产医院李龙飞、刁梁辉、武汉大学邓红兵共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting Decidual CD16+ Immune Cells with Exosome-Based Glucocorticoid Nanoparticles for Miscarriage”的研究论文，该研究报道了一种以前未表征的输送系统，称为GC-Exo-CD16Ab，其中GC被装载到源自人脐带间充质干细胞的纯化外泌体中，随后用抗体CD16Ab修饰。
GC-Exo-CD16Ab具有生物相容性，对小鼠CD16+蜕膜自然杀伤(NK)细胞和CD16+巨噬细胞具有显著的输送效率。这种创新方法有效地抑制了蜕膜NK细胞的细胞毒性，抑制了M1巨噬细胞的极化，并调节了蜕膜微环境，从而改善了胎盘和胎儿的形态，最终降低了流产小鼠的流产风险。开发的GC-Exo-CD16Ab为流产和妊娠相关疾病的精准和组织特异性治疗策略提供了可行的平台。
流产是指妊娠20至24周前的妊娠丢失，主要发生在妊娠早期，约占全球所有已确诊妊娠的15%。母胎界面在决定妊娠结果方面起着关键作用，免疫细胞群及其功能的失衡可导致流产。自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞是该界面上最丰富的免疫细胞，参与滋养细胞侵袭、子宫血管适应和胎儿生长。然而，妊娠早期细胞毒性NK细胞和促炎性M1巨噬细胞的过度激活可能导致流产。
CD16对NK细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)至关重要，也由单核细胞/巨噬细胞亚群表达。CD16+单核细胞而非CD16-单核细胞通过ADCC消耗肿瘤浸润性Treg，诱导靶细胞上TNFR表达，并使它们易受TNFα介导的细胞死亡。先前的研究表明，一组细胞毒性CD16+蜕膜NK细胞在经历流产的个体的蜕膜中大量聚集。这些细胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制滋养细胞的迁移和侵袭，以及基质细胞的蜕膜化，最终导致流产。此外，表达穿孔素和颗粒酶B的细胞毒性NK细胞会诱导子宫腺细胞凋亡。同样，M1巨噬细胞通过TNF-α分泌阻碍滋养细胞的侵袭性，并通过增加FASL表达或降低一氧化氮水平诱导滋养细胞凋亡。
GC-Exo-CD16Ab合成过程及免疫调节作用示意图（图源自Advanced Science ）
免疫抑制剂如糖皮质激素(GC)已被用于调节流产病例的免疫稳态。然而，高剂量GC或长期使用GC会导致各种副作用，包括增加对感染的易感性、代谢紊乱、骨质疏松症、高血压、水肿和电解质失衡。由于其副作用和到达靶细胞的剂量有限，需要开发高效、低毒的递送系统来治疗妊娠相关疾病。外泌体(Exos)是一种特殊的货物递送囊泡，大小从30到150纳米不等。它们通过直接融合、受体-配体相互作用或内吞作用/吞噬作用/微胞饮作用与靶细胞相互作用，从而调节细胞生物学和行为。
Exos固有的生物相容性、运输能力、血流稳定性和可工程性使其成为治疗应用的潜在递送载体。例如，M2Exos经硫化氢修饰，通过moesin介导的内吞作用促进骨再生。据报道，被病毒蛋白包裹并装载携带三个microRNA的多顺反子质粒的工程Exos可延长胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。此外，Exos表现出同源组织靶向能力，这取决于源细胞的表型以及组成和组织来源。此外，胎盘（包括脐带）可以避开母体免疫系统，从而使其Exos可能不会引发炎症反应并逃避免疫系统的清除。此外，据报道，源自人脐带间充质干细胞(MSCs)的Exos可通过Notch2/TIM3/mTORC1轴增强滋养层细胞增殖和迁移来改善先兆子痫，或通过抑制NF-κB/CXCL11轴来减轻先兆子痫，这表明Exos具有治疗先兆子痫的潜在潜力。
在本研究中，受Exos潜力的启发，开发了一种新型的基于Exo的药物输送系统，以靶向母胎界面的蜕膜免疫细胞。如图1所示，工程化Exos(GC-Exo-CD16Ab)是通过超声将GC封装到MSC衍生的Exos(MSC-Exos)中并通过点击反应将其与CD16抗体(CD16Abs)结合而构建的。GC-Exo-CD16Ab成功靶向蜕膜CD16+NK细胞和CD16+巨噬细胞，并调节易流产小鼠的免疫微环境，显著缓解流产。由于其生物安全性和靶向输送能力，作者的研究结果为解决流产和妊娠相关疾病提供了一种有前途且精准的治疗策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406370股票多少倍杠杆
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